terça-feira, 6 de junho de 2017

COMO AGEM OS FÁRMACOS!


 Um dos princípios básicos da farmacologia afirma que as moléculas de um fármaco precisam ficar tão próximas das moléculas dos constituintes celulares, que os dois interajam quimicamente de tal modo que, a função desses últimos, seja alterada. (Produza uma resposta farmacológica).

Isto se deve ao número de moléculas do organismo ser muito maior do que o número de moléculas do fármaco. Se essa proximidade não ocorrer, a probabilidade de interação entre o fármaco e uma classe específica de moléculas, será desprezível.


Este princípio é verdadeiro para a grande maioria dos fármacos, porém há casos em que os fármacos agem sem se ligar a nenhum constituinte de tecido como os diuréticos osmóticos, purgativos osmóticos, antiácidos e agentes quelantes de metais pesados. A maioria dos alvos farmacológicos é representada por moléculas proteicas.


 Durante muito tempo, acreditou-se que os efeitos dos anestésicos gerais eram produzidos por meio da interação desses fármacos com os lipídeos das membranas: contudo, atualmente, parece que tais fármacos interagem principalmente com as proteínas das membranas. Mas há exceções, dentre elas temos os antimicrobianos e Antitumorais, bem como agentes mutagênicos e carcinogênicos que agem diretamente com o DNA, ao invés das proteínas. Os bisfosfonatos, por exemplo,  que se ligam aos sais de cálcio da matriz óssea.

                 


Há quatro tipos principais de proteínas reguladoras, que normalmente atuam como alvos farmacológicos primários:

I - Receptores Nucleares;

- Estão localizados no interior da célula, podendo estar no citoplasma ou no núcleo.

Mesmo estando no citoplasma, os receptores são chamados de nucleares (citoplasmáticos ou intracelulares) porque, logo após a formação do complexo com o fármaco, deslocam-se para o núcleo onde vão se ligar ao DNA. Como, por exemplo, os fármacos para asma. Os glicocorticoides precisam atravessar a membrana da célula para encontrar seu alvo e assim exercerem sua ação. Como sabemos, quanto mais lipossolúvel for a molécula de um fármaco, mais facilmente ele atravessa a membrana. Daí o corticoide precisa ser lipossolúvel. Depois que o corticoide se liga ao seu receptor, ele dimeriza (duplica) e se desloca (translocação) em direção ao núcleo. No núcleo, o dímero se ligará ao DNA, interferindo no processo de transcrição do mesmo à RNA mensagem. Isto acarretará a alteração da transcrição do DNA, provocando a formação de proteínas modificadas. Essas novas proteínas é que serão as responsáveis pelo efeito do fármaco.   

II - Canais Iônicos;

Observemos a terminação nervosa abaixo:


Dentro dela vemos as vesículas contendo neurotransmissores armazenados. No nosso exemplo, temos uma transmissão gabaérgica. O gaba, que é proveniente do glutamato sob a ação de uma enzima que é a dexcaboxilase do ácido glutâmico. A partir dessa enzima, o glutamato é transformado no gaba que depois é armazenado através de uma molécula transportadora que o leva para dentro da vesícula. Daí temos um impulso nervoso, que é o potencial de ação, que faz com que esta vesícula libere esse transmissor por exostose. Ao ser liberado, esse transmissor (nono transmissor) fica na fenda ou espaça cinático. Logo abaixo, vemos a membrana de uma célula, onde observamos os fosfolipídios e as proteínas que, no nosso caso, é o canal de íons.

Está inicialmente fechado, porém depois que o gaba se liga no seu sítio de ligação, ele se abre. Com o canal aberto, os íons começam a entrar na célula por ele, passando, assim, do meio extracelular para o meio intracelular. Como podemos observar, o íon cloreto, que é negativamente carregado, vai deixar as paredes internas da minha célula negativamente carregadas, provocando assim a hiper polarização da membrana. Isto acarretará a diminuição do potencial de ação, que não passará mais para o interior da célula.


O receptor do gaba do SNC é o gaba A, que é o mesmo do medicamento Diazepam que se ligará, nesse mesmo receptor, e isto provocará uma abertura mais frequente do canal, sem influenciar no tempo, fazendo assim o receptor se ligar mais vezes com seu neurotransmissor.
Daí ocorrerá uma entrada maior do íon cloreto na célula, provocando um efeito negativo ainda maior (hiperpolarização).
É assim que funciona um canal iônico. A depressão do SNC está relacionada, inicialmente, ao fluxo de íons para o interior da célula, portanto aumentando a entrada dos íons cloreto (hiperpolarização) potencializa-se o efeito depressor, pois inibe-se a neurotransmissão.


III – Moléculas transportadoras

- Como o próprio nome sugere, estas moléculas servem para transportar.
Vejamos como exemplo a Serotonina, que é uma Mono amina neurotransmissora. Como vemos na imagem abaixo, a Serotonina tem alguns destinos, um deles, é de se ligar aos receptores de Serotonina (o alvo) da célula. O outro seria o de ser transportada de volta à terminação nervosa. Para que isto ocorra, ela se liga a uma proteína transportadora, sendo assim, é levada da fenda ou espaço cinático para a célula ou de volta para a terminação nervosa.
Lembre-se de que, diminuindo-se a quantidade de Serotonina na fenda, diminui-se a entrada da mesma na célula, provocando-se uma queda na sua ação. No nosso exemplo temos o fármaco fluoxetina, que é um antidepressivo.
Qual o seu papel?
Servir de molécula transportadora para a Serotonina. Então fica fácil entender o uso da fluoxetina, visto que a função deste fármaco é aumentar a quantidade de Serotonina livre no espaço cinático, através do seu transporte, aumentando, assim a quantidade de neurônios absorvidos pela célula, pois desta forma, impedirá o retorno da Mono Amina neurotransmissora à terminação nervosa.
  

IV – Receptores

Neste caso, o fármaco pode atuar como um antagonista (composto químico que se liga a determinado receptor neurológico porém sem ativá-lo, impedindo que os componentes que o ative de se ligarem), portanto a droga vai se ligar ao receptor e não desencadeará nenhum efeito ou agonista (composto químico que faz o oposto do antagonista).

Tipos de Receptores

A – Receptores Rápidos

São aqueles cuja velocidade de transmissão do sinal é de milissegundos, como os receptores envolvidos na transmissão Sináptica (que refere-se a propagação dos impulsos nervosos de uma célula para outra).

B – Receptores Lentos

São aqueles cuja velocidade de transmissão do sinal é minutos, horas ou dias. Como os dos efeitos produzidos pelos hormônios da tireoide ou por vários hormônios esteroides. Concluindo a resposta leva algumas horas ou dias.

* Entretanto a classificação em destaque, será quanto a natureza do receptor e seu mecanismo de transdução.

Tipo 1: Canais Iônicos Controlados por Ligantes

- Localização: Membrana Celular.
- Órgão, tecido ou aparelho suscetível de responder: Canal Iônico.
- Acoplamento: Direto.
- Exemplo: Receptor Gaba.
- Estrutura: Organização Oligomérica de subunidades circundando um poro central.

Tipo 2: Receptores Acoplados à proteína G

- Localização: Membrana Celular.
- Órgão, tecido ou aparelho suscetível de responder: Canal ou Enzima.
- Acoplamento: Proteína G.
- Exemplo: Adrenoreceptores
- Estrutura: Estrutura Di ou Monomérica compreendendo 7 hélices transmembrana.

Tipo 3: Receptores ligados a Quinases

- Localização: Membrana Celular
- Órgão, tecido ou aparelho suscetível de responder: Proteínas Quinases.
- Acoplamento: direto.
- Exemplo: Insulina
- Estrutura: Hélice transmembrana única ligando o domínio extracelular do receptor   ao domínio quinase intracelular.

Tipo 4: Receptores Nucleares

- Localização: Intracelular
- Órgão, tecido ou aparelho suscetível de responder: Transcrição genética
- Acoplamento: Via DNA
- Exemplo: Receptores de Esteróides.
- Estrutura: Estrutura Monomérica com domínios de ligação ao receptor e domínios de ligação ao DNA separados.

PELO PROFESSOR EUDO ROBSON

Esta Aula e os seus exercícios estão disponíveis para downloald no site:
                                     www.universodaquimica.com

BIBLIOGRAFIA E CONSULTAS

- Rang e Dale – FARMACOLOGIA- CHURCHILL LIVINGSTONE – Editora Elsevier, 6ª edição.
- pt.slideshare.net/EdLuisSoares/diazepam-33472341
- farmacodinamica alvos proteicos. - www.youtube.com/watch?v=EG117bSTM-s

- Aspectos moleculares dos fármacos. - www.youtube.com/watch?v=OLHtwDHIxgM

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